1  肾素 - 血管紧张素系统抑制剂
　　肾素 - 血管紧张素系统（ RAS ）对正常的心血管系统发育，电解质和体液平衡，血压调节，以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用［1］。在高血压病中，心血管系统组织局部的 RAS 处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的 2 个关键性限速酶，而二者催化产生的血管紧张素 Ⅱ （Ang Ⅱ）的目前已知作用大部分是通过其 1 型受体（ AT1 受体）起作用的。因而，阻断 RAS 的病理作用可从上述三个位点着手，即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素 Ⅰ ；抑制血管紧张素转换酶以减少 Ang  Ⅱ 的产生；拮抗 AT1 受体以阻断其升压及其它病理作用。血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压，对血脂和血糖代谢无不良影响，而且具有多器官保护作用，能防止和逆转心血管重塑，副作用较少，现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。但该类药物药理选择性较差，对缓激肽、脑啡呔、 P 物质、神经降压素等均有不同的影响。另一方面，体内催化 Ang  Ⅰ 产生 Ang Ⅱ 过程除了血管紧张素转换酶外，尚有糜酶、组织蛋白酶等参与。其结果是，一方面血管紧张素转换酶抑制剂对激肽等系统的影响而产生负作用，另一方面，长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能导致反馈性激活 Ang Ⅱ 产生的旁路途径而致 RAS 系统的抑制不完全。而肾素抑制剂和 AT1 受体拮抗剂则能高度特异性地抑制 RAS 系统。肾素抑制剂的研究已取得了许多进展，其中一些药物已进入 Ⅲ 期临床试验阶段。 AT1 受体拮抗剂已进入临床。
　　1.1  肾素抑制剂 :  肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制 RAS 系统，具有抗交感作用，因而避免了血管扩张后反射性的心动过速；能改善心衰患者的血流动力学；对肾脏的保护作用强于 ACEI 和 AT1 受体拮抗剂；预期副作用小［ 2 ］。最早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体，其降压作用与 ACEI 相当，但因具有抗原性，不能口服，临床应用受限。合成的肽类和非肽类肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。肽类肾素拮抗剂如雷米克林（ remikiren ），依那克林（ enalkiren ）属第一代肾素抑制剂，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类，能克服上述缺点，如 A-72517 ［ 3 ］， Ro-42-5892 ［ 4 ］等均为口服剂型，在动物实验中具有较高的生物利用度，有望成为新型的抗高血压药物。

　　1.2  血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT1) 拮抗剂 : Ang Ⅱ 目前已知的所有作用在成熟的组织中都是通过 AT1 受体介导的。 AT2 作用尚不清楚，有学者报道 AT2 具抑制分裂原促细胞增殖的作用，并与降压有关，   与 AT1 共同起平衡血压的作用［ 5 ］。阻断 AT1 受体可达到理想的降压目的。 AT1 受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。 70 年代出现的非选择性 AT1 肽类拮抗剂肌丙抗增压素（ Saralasin ），可阻断所有的 AT 受体，因短效，无口服活性和有部分激动剂特征，限制了临床应用。而新型的非肽类 AT1 受体拮抗剂芦沙坦（ Losartan ）口服有效，长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应，无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用，不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。

2 T- 型钙通道阻滞剂
　　 平滑肌细胞膜上的钙通道存在 L- 型与 T- 型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞 L- 型通道。由于以前缺乏特异性的 T- 型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对 T- 型钙通道的生理功能尚不完全明了。 T- 型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期， T- 型钙通道有显著表达。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性 T- 通道阻滞剂米贝地尔（ mibefradil ），对 T 通道的作用是对 L 通道作用的 30 ～ 100 倍［ 9 ］。与 L 型钙阻滞剂相比， T 通道阻滞剂具有高度血管选择性，扩张冠脉而缓解心绞痛 ;  无负性肌力作用 ;  无反射性心动过速，并能减慢心率 ; 副作用小［ 10 ］。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶 C （ PKC ），阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖 ;  同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，甚至对 PKC 激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。一项米贝地尔与 ACEI 的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利［ 11 ］。米贝地尔的出现，不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器，而且必将对 T- 型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。

3  咪唑啉受体兴奋剂
　　 在高血压病的中枢调节中，压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核，孤束核，通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在 α2- 受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激 α2- 受体，导致交感神经传出活动下降而降压。 α2 受体除与降压有关外，   尚致嗜睡，口干等副作用。现在研究表明， α2- 受体主要存在于孤束核与蓝斑核，而腹外侧核主要是 11- 咪唑啉受体［ 6 ］，只参与降压，不引起嗜睡。近端肾小管也存在 I1- 咪唑啉受体，受刺激后引起利钠作用。 I1- 咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定（ moxonidine ）和利美尼定（ rilmenidine ），降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象［ 7 ］。最近 Paul 等［ 8 ］报道了莫索尼定能改善肥胖型 SHR 的糖耐量和促进胰岛素的分泌。

4  内皮素受体拮抗剂
　　 内皮素是一种强大的血管收缩物质，除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其它血管收缩物质，如 5- 羟色胺，血管紧张素 Ⅱ 等释放。内皮素受体分 A ， B 两型 (ETA ， ETB) 。 ETA 主要分布于心血管组织， ETB 则分布于肾肺等心血管外组织。但有研究表明，在大多数高血压早期，尤其是无肾衰和动脉粥样硬化时，其血浆内皮素浓度正常，因而在高血压病发病中的地位尚待探讨。然而，内皮素主要是一种局部旁分泌因子而非一种循环激素，也仍有相当多病人的内皮素水平升高，其受体拮抗剂可以起到降压作用。在自发性高血压大鼠 (SHR) 的平滑肌和肾脏的 ETA 受体基因表达明显高于正常血压的 WKY 大鼠，表明内皮素在高血压的发病机制中具有一定的作用。 BQ123 和 BQ153 均系人工合成的 ETA 肽类拮抗剂，具有高特异性高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。 BMS-182874 是一种口服有效的特异性 ETA 受体拮抗剂，对多种高血压动物模型均产生良好的降压作用［ 12 ］。 Bosentan(Ro 47-0203) 则是一种非肽类的混合型拮抗剂，能拮抗所有的已知内皮素受体，药理研究表明， Bosentan 是一种有效的慢性降压药物，具有心血管靶器官保护作用，能减弱儿茶酚胺介导的致心肌肥厚作用［ 13 ］   。与 ACEI 合用可能具有协同作用。

5  作用于 5- 羟色胺受体的降压药
　　5- 羟色胺（ 5-HT ）主要存在于脑组织，肠道嗜铬组织和血小板中。其受体根椐对不同配基的亲和力可分为 7 类，各类中又可分为若干受体亚型。 5-HT 1A 受体主要分布于神经中枢，交感神经末稍及平滑肌细胞上，介导血管扩张，而 5-HT2 受体则／导致血管收缩。 5-HT 可通过 HT2 受体使体内缩血管物质如组胺， PGF2α ，血管紧张素 Ⅱ ，去甲肾上腺素的释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖。在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。   酮舍林 (Ketanserin) 是高度选择性的 HT2 受体拮抗剂，兼有较弱的 α1- 受体阻滞作用，能干扰 5-HT 的缩血管作用，   降低外周血管阻力，器官血流增多，   血压下降   ，   尚能阻断 5-HT 导致的血管平滑肌细胞增殖［ 14 ］。乌拉地尔 (Urapidil) 可阻断外周突触后膜 α1 受体，   兼有兴奋中枢 5-HT 1A   受体，   抑制外周交感神经张力，   增强副交感神经活动而降压。   具有较强的血管扩张作用，因而对中枢的 5-HT 1A   受体有兴奋作用而阻断反射性的心动过速。